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很多生產(chǎn)凍干制劑的人員都會(huì)遇到產(chǎn)品掉底、裂瓶的問題，這個(gè)問題也是凍干產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)常遇到的問題，有的產(chǎn)品出現(xiàn)的多，有的產(chǎn)品出現(xiàn)的少一些，掉底，裂瓶又是生產(chǎn)過程中比較頭疼的問題，會(huì)造成產(chǎn)品瓶子表面的藥粉污染，還會(huì)影響下游軋蓋的順暢性。
一、瓶子質(zhì)量因素：
1、瓶子質(zhì)量是受玻璃材質(zhì)的影響，我們常用玻璃材質(zhì)是硼硅玻璃（凍干劑不宜用鈉鈣玻璃）即硅酸鹽中加入三氧化二硼的含量不同而已（低、中、高）。含硼量高膨脹系數(shù)低，反之則高。我們需要的是膨脹系數(shù)低。因?yàn)椋礋釢q冷縮的原理，瓶子在冷凍情況下是收縮的，而水凍成冰的的體積是增大的。這只是炸瓶的一個(gè)方面，但問題并不是這么單，進(jìn)口瓶比國(guó)產(chǎn)瓶要好得多。（低硼硅玻璃含三氧化二硼為5%-8%，中硼硅玻璃8-12%，國(guó)外早已淘汰了低硼硅玻璃容器，目前只有中國(guó)和印度在用）。般硼硅玻璃的密度比鈉鈣玻璃小，硼硅玻璃耐冷熱沖擊比鈉鈣玻璃（鋼化的除外）好，硼硅玻璃冷熱沖擊一般都在100 ℃到200 ℃左右，鈉鈣玻璃一般在80℃左右。一般硼硅玻璃的密度比鈉鈣玻璃小，硼硅玻璃耐冷熱沖擊比鈉鈣玻璃（鋼化的除外）好，硼硅玻璃冷熱沖擊一般都在100 ℃到200 ℃左右，鈉鈣玻璃一般在80℃左右。目前國(guó)產(chǎn)的管制抗生素瓶?jī)龅搅阆?0度_會(huì)出現(xiàn)較多的掉底瓶子。
2、預(yù)凍溫度太低，目前國(guó)產(chǎn)的管制抗生素瓶?jī)龅搅阆?0度_會(huì)出現(xiàn)較多的掉底瓶子。
3、升溫過程中隔板與制品溫差過大，也會(huì)引起裂瓶。
解決辦法和措施：
1、選擇適合的瓶子，可以進(jìn)行試制分析，可以選數(shù)家的一起試驗(yàn)，找出質(zhì)量好的。裂瓶、掉底是否與瓶子有關(guān)，如有關(guān)聯(lián)，可以考慮將管制瓶改為進(jìn)口瓶等。
2、檢查你的瓶子質(zhì)量是否合格（用偏光鏡檢查一下應(yīng)力，出現(xiàn)紫色過多的瓶子不要用）。
二、產(chǎn)品灌裝量、樣品厚度因素：如果是以預(yù)凍的時(shí)候碎裂為主，多數(shù)是裝量多、樣品厚、預(yù)凍速度快。。瓶子為什么會(huì)碎裂，掉底、裂瓶主要與瓶身上下溫度不勻有關(guān)，當(dāng)瓶身、瓶底溫度差_15~20度時(shí)_可能出現(xiàn)是溫度玻璃材質(zhì)承受了過大的應(yīng)力所致?？s小瓶子底部和上部的溫差，縮小應(yīng)力_可以避免碎裂。建議在預(yù)凍時(shí)先將溫度降低到共晶點(diǎn)以上某一值，保持一段時(shí)間，使瓶身上下溫度均勻，在同一溫度下降溫；或者減慢降溫速率。
解決辦法和措施：
1、“慢降速凍法”，即板層溫度降至樣品共熔點(diǎn)附近時(shí)，保持一段時(shí)間（2小時(shí)左右即可），使藥液溫度盡量接近板層溫度，再迅速降溫至共熔點(diǎn)以下10℃，此時(shí)藥液迅速凍結(jié)并放熱，保持一段時(shí)間，使樣品溫度接近板層溫度，再降溫至_終預(yù)凍溫度（此時(shí)降溫速度不宜過快，盡量減小樣品溫度與板層溫度的差值），并保持3~5小時(shí)，讓所有制品溫度和導(dǎo)熱油溫度相同，再開始抽真空，這樣可能會(huì)減少（_不出現(xiàn)裂瓶、碎瓶很難，畢竟瓶子的擺放和質(zhì)量都會(huì)出現(xiàn)問題）掉底和裂瓶的現(xiàn)象，。
2、_終預(yù)凍溫度：這也可能會(huì)導(dǎo)致裂瓶。一般為-40℃，可適當(dāng)調(diào)高或降低。我以前做過一個(gè)品種，采用上述“慢降速凍法”后還是裂瓶不少，后來觀察到，當(dāng)樣品溫度降至-35℃以下時(shí)，_接連的裂瓶。后來將_終預(yù)凍溫度由-40℃調(diào)高至-30℃，效果比較理想，幾乎沒有裂瓶。這是小試結(jié)果，可能試驗(yàn)用小凍干跟車間大凍干機(jī)凍干效率有所差別，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。在車間進(jìn)行大生產(chǎn)驗(yàn)證時(shí)，雖然采用“慢降速凍法”，但考慮到成本等因素，還是保守的將_終預(yù)凍溫度定為-40℃,結(jié)果成品裂瓶率已大大減小，降至1.5%以內(nèi)。三、輔料因素：1、適當(dāng)減少賦形劑的用量，原來有一個(gè)品種小試時(shí)也出現(xiàn)這種情況，后來將輔料調(diào)整后_沒有了。裂瓶和濃度沒有直接關(guān)系，你加點(diǎn)輔料試試吧，加點(diǎn)甘露醇和鹽類賦形劑調(diào)整一下，_不要那種粘性很強(qiáng)的敷料。
2.物料性質(zhì)引起裂瓶：研究報(bào)道，當(dāng)凍甘露醇時(shí)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)裂瓶，發(fā)現(xiàn)因?yàn)楦事洞荚诶鋬鲞^程中與水形成氫鍵，升溫過程中當(dāng)達(dá)到_溫度時(shí)（并未融化），氫鍵突然斷裂，引起體積突然膨大，以致裂瓶，而山梨醇及乳糖_不會(huì)出現(xiàn)這種情況。
解決辦法和措施：
1、一般來說如果固形物濃度高，剛性強(qiáng)（如含較高濃度的甘露醇），則在預(yù)凍過程中可能出現(xiàn)碎瓶情況。如果制品中用的賦形劑是甘露醇的話，可以考慮在預(yù)凍的過程中增加退火的步驟。這樣處理對(duì)甘露醇作為賦形劑的凍干產(chǎn)品影響還是比較大的；甘露醇使用量大了_容易掉底，爆瓶的問題，_考慮調(diào)整凍干曲線，生產(chǎn)中常遇到過類似問題，關(guān)鍵是甘露醇在升華時(shí)體積突然膨脹造成瓶掉底，如在預(yù)凍時(shí)延長(zhǎng)2小時(shí)左右，使之凍的更結(jié)實(shí)一些，在升溫時(shí)溫度度變化不大，體積_不會(huì)突然變化太大，我_是只改了預(yù)凍，問題_解決了。
2、某藥不含賦形劑，規(guī)格大，而其它品種相同條件并未出現(xiàn)碎瓶，說明該藥結(jié)晶性強(qiáng)，剛性強(qiáng)。對(duì)于這樣的主藥，是容易出現(xiàn)碎瓶的。建議改變預(yù)凍條件（起始溫度、降溫速度，_溫度、保持時(shí)間、是否退火等）。盡量減小溶液的過冷度，避免溶液瞬間凍結(jié)。另外預(yù)凍_溫度不必太低，以免因冰與瓶子的熱膨脹系數(shù)差別，冰體積膨脹使瓶子的破碎。
三、凍干工藝因素：
1、凍干曲線有關(guān)，預(yù)凍過快等，樣品凍結(jié)時(shí)，體積迅速膨脹，會(huì)對(duì)瓶體產(chǎn)生_的膨脹力，一般常發(fā)生在預(yù)凍階段，是裂瓶的主要原因。
2、升溫過快，藥液厚度也比較厚，凍結(jié)后，冰柱后，冰又是熱的不良導(dǎo)體，容易導(dǎo)致瓶底與瓶身產(chǎn)生大的溫差，溫差大，瓶體各部位受力差異不同，導(dǎo)致玻瓶冷爆脫底，這是掉底的主要原因。
3、預(yù)凍不_也是掉底的原因之一：如果在制品尚沒有_凍結(jié)實(shí)的情況下，系統(tǒng)_開始對(duì)箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，尚沒有凍結(jié)好的部分_開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達(dá)共晶點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。一般凍干機(jī)的真空泵能達(dá)到0.1毫巴以下，這_是說箱內(nèi)的藥品溫度達(dá)到-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時(shí)間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底。
解決辦法和措施：
1、注意預(yù)凍、升華時(shí)的曲線不要太陡，時(shí)間要相對(duì)長(zhǎng)一些，減少對(duì)瓶子的熱脹冷縮影響。
2、預(yù)凍時(shí)產(chǎn)生的掉地現(xiàn)象，可采用慢凍的方式，使其藥品的晶型變化，凍出來的產(chǎn)品才會(huì)不掉底，我們?cè)谏a(chǎn)時(shí)也發(fā)生過這種情況，利用此方式解決此問題。3、凍干周期是和樣品的共熔點(diǎn)溫度、裝量、總的固體含量比例、藥品柱型高度、升華速率、樣品空間結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等因素以及凍干各個(gè)參數(shù)的確定和調(diào)節(jié)有密切的關(guān)系。
